– Влияет ли чрезмерное употребление антибиотиков на микробиоту и – как следствие – на иммунитет? Если да, то как?
– Действительно, одной из самых острых проблем остается применение антибиотиков, которые «бьют все подряд», не разбирая, патогенные это микроорганизмы или нет. Да и другие лекарственные средства, например ингибиторы протонной помпы. Это мощные противоязвенные препараты, снижающие кислотность желудочного сока. Принося несомненную пользу, с другой стороны, они нейтрализуют соляную кислоту и «открывают ворота» для поступления микробов из внешней среды в кишечник. Баланс микрофлоры нарушается, и нередко у больного появляется понос.
На моделях экспериментальных животных и у человека в клинике многократно подтверждено, что антибиотики приводят к изменению микробиоты. Например, клиндамицин в виде семидневного курса почти на два года меняет у человека видовой состав комменсалов рода Bacteroides. Пятидневный курс ципрофлоксацина приводит к изменению микробиоты у человека почти на 30%. Для частичного восстановления микробиоты после курса ципрофлоксацина требуется около месяца; некоторые виды комменсалов не восстанавливаются. Амоксициллин в терапевтических дозах уничтожает Lactobacillus. Аналогичные данные по дисбалансу в микробиоте (дисбиоз) продемонстрированы для метронидазола, стрептомицина, неомицина, ванкомицина, тетрациклина, ампициллина, цефоперазона и их комбинаций.
– Чем опасно такое воздействие на микробиоту?
– Опосредованные антибиотиками изменения микробиоты могут приводить к двум негативным последствиям. Во-первых, даже неполное (селективное) подавление антибиотиками нормофлоры – лишь отдельной группы микроорганизмов – приводит к их замещению патогенами и дисбалансу всей микробиоты. Место комменсалов после курсов антибактериальной химиотерапии занимают грибы, такие как Candida albicans, и бактерии родов Proteus и Staphylococcus, а также Clostridium difficile. Кроме того, при длительных курсах антибактериальной терапии очень высока вероятность заселения освободившегося места антибиотикорезистентными штаммами, у которых в этой ситуации есть безусловное преимущество. Смена состава микробиоты, очевидно, вызывает и существенные нарушения в метаболической функции комменсалов с угнетением продукции полезных нутриентов и производством вредных для организма хозяина веществ (токсинов). Классическим клиническим примером последствий дисбаланса микробиоты после назначения антибиотиков является псевдомембранозный колит, вызываемый заселением кишечника Clostridium difficile.
Во-вторых, изменение количества и состава микробиоты при антибиотикотерапии изменяет ее взаимодействие с местной иммунной системой, в результате чего одновременно снижается активирующая и толерогенная нагрузка комменсалов на все уровни защиты МАЛТ.
– Что делать с этой проблемой?
– Учитывая важность антибиотикотерапии для самых разных областей медицины и нарастающую проблему антибиотикорезистентности, в настоящее время можно выделить несколько направлений решений проблемы влияния антибиотиков на микробиоту и иммунитет.
Сегодня считается, что метод трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) в наибольшей степени позволяет восстановить микробиоту ЖКТ и нормализовать иммунное реагирование. ТФМ предполагает забор фекальной массы у донора, выделение микроорганизмов и введение их пациенту с нарушенной микробиотой. Вместе с тем у него есть ряд существенных недостатков. Первая проблема – это подбор донора с точки зрения «нормальности» микробиоты. Для того чтобы протестировать фекальную микробиоту, необходимо провести ее полногеномное секвенирование, а количество генов в микробиоте в 100 раз больше, чем в геноме человека.
Вторая сложность – это совпадение нормальных микробиот донора и реципиента. С учетом того, что кишечная микробиота достаточно индивидуальна и формируется в том числе в зависимости от образа жизни и условий питания, а также того, что на практике сделать сравнительный анализ не представляется возможным (у реципиента микробиота на момент обращения в клинику уже изменена), подбор донора будет происходить эмпирическим путем (как правило, это ближайшие родственники), что снижает эффективность метода. На безопасность ТФМ влияет и пересадка живых микроорганизмов пациенту с несовершенным слизистым барьером и нарушенным местным иммунитетом (МАЛТ). Это потенциально может привести к инфицированию и осложнению состояния пациента. Ну и наконец, нужно согласие пациента на подобную процедуру.
– Могут ли в этой ситуации помочь пробиотики?
– Большинство человеческих культур независимо пришли к пониманию того, что обогащение пищи пробиотическими микроорганизмами делает ее более полезной. В настоящее время пробиотические микроорганизмы рассматриваются как «инструмент» не только для подавления патогенной микрофлоры, но и эффективной коррекции патологических проявлений, не связанных с инфекциями, в частности аллергических реакций, токсикозов различной природы, а также для предотвращения развития раковых заболеваний. Такая «неспецифическая» активность прежде всего должна быть связана с выделением метаболитов, защищающих организм хозяина от наиболее разрушительных последствий стресса – генерации активных форм кислорода и повреждений ДНК. Другой важный аспект – нормализация под влиянием пробиотических микроорганизмов симбионтной микробиоты, обеспечивающей синтез, помимо антимикробных бактериоцинов, множества низкомолекулярных соединений, регулирующих ее участие в разнообразных физиологических функциях, биохимических, иммунных и поведенческих процессах.
Однако ни один из пробитиков не может полностью воспроизвести состав нормофлоры, а значит, не способен восстановить нормальный баланс кишечной микробиоты. Кроме того, механизмы позитивного воздействия на организм хозяина у разных пробиотиков различаются, и «идеальный» пробиотик, совмещающий их все, пока не найден. Другим препятствием для широкого применения пробиотиков в клинике является то, что, как и в случае ТФМ, введение живых микроорганизмов в составе пробиотиков пациентам с нарушенным мукозальным барьером является небезопасным. Особенно когда некоторые производители пробиотических препаратов утверждают, что эти микроорганизмы устойчивы ко всем известным антибиотикам и поэтому могут приниматься одновременно с противоинфекционной химиотерапией.
– Какие еще меры профилактики могут предотвратить развитие патогенной микрофлоры?
– Благодаря расшифровке механизмов барьерного иммунитета (МАЛТ) и открытию сигнальных рецепторов врожденного иммунитета удалось в деталях описать, как на местном уровне осуществляется основная противоинфекционная защита организма. Исследование микробиоты и ее взаимодействия с МАЛТ принципиально изменило представление о работе иммунной системы, особенно в норме, при целостных барьерах и отсутствии агрессии со стороны патогенных микроорганизмов. Оказалось, что иммунитет пограничных тканей должен находиться в состоянии постоянной «тлеющей» активации, и выход из этого состояния (как со знаком «минус», так и со знаком «плюс») сопровождается тяжелыми последствиями для организма. В первом случае это иммунодефицитные состояния и неспособность остановить инвазию патогенов или прогрессию опухолей. Во втором – развитие местных и системных иммуновоспалительных заболеваний, включая язвенные колиты, диабет и аллергию.
С учетом указанных выше недостатков ТФМ и пробиотиков возникает вопрос: нельзя ли заменить формирующие микробиоту живые микроорганизмы на их компоненты, по крайней мере в части поддержания иммунологического баланса в барьерных тканях? Это позволило бы на протяжении курса антимикробной химиотерапии и после него, вплоть до восстановления микробиоты, защитить организм хозяина от инвазии патогенных микроорганизмов.
Несколько десятков исследований, проведенных у получавших длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия экспериментальных животных, подтверждают, что фрагменты микроорганизмов (пептидогликан, липополисахариды (ЛПС), флагеллин, ДНК комменсалов) или их фрагменты при пероральном или ректальном введении способны имитировать влияние микробиоты на МАЛТ и системный иммунитет. Подобные соединения стимулируют синтез основного компонента слизи – муцина и противомикробных пептидов эпителиальными клетками, способствуют развитию изолированных лимфатических фолликулов, восстанавливают Т-клеточный адаптивный иммунный ответ и синтез антител. ЛПС и липотейхоевая кислота способны заменить комменсалов в защите экспериментальных животных от химически индуцированного колита. Флагеллин, ЛПС или ДНК комменсалов предотвращают постантибиотиковую колонизацию кишечника Clostridium difficile или ванкомицин-резистентными энтерококками.
Данный путь вместе с применением различных диет и продуктов функционального питания, обладающих высокой продуктивностью вырабатываемых микроорганизмами биологически активных веществ (стрессопротекторов, бактериоцинов, нейромедиаторов и других), представляется наиболее перспективным профилактическим воздействием, которое может поддерживать организм человека в здоровом состоянии и предотвратить развитие патогенной микрофлоры.
Больше полезной информации по санитарной безопасности и профилактике опасных заболеваний на сайте санщит.рус.Рекомендуем
рассылку Санитарного щита
Будьте здоровы!